Tirosina quinase 2 (TYK2) é um membro da família JAK de tirosinas quinase não-recetores, juntamente com JAK1, JAK2 e JAK3. Estes são importantes mediadores da sinalização de muitas citoquinas pro-inflamatórias e representam alvos farmacológicos para doenças autoimunes e inflamatórias. Inibidores gerais da família JAK são utilizados para o tratamento de artrite reumatoide e colite ulcerativa, mas a sua seletividade limitada para os diferentes membros da família JAK leva a efeitos adversos indesejáveis, o que levou à procura de inibidores específicos. TYK2 emergiu recentemente como alvo terapêutico para o tratamento de doenças autoimunes e COVID-19 severa. Num artigo recentemente publicado na revista ImmunoHorizons os autores investigaram inibição seletiva de TYK2 através do desenvolvimento de oligonucleótidos antissenso (ASOs) contra o RNA mensageiro de TYK2.

Duzentos ASOs potencialmente eficazes contra TYK2 foram testados numa linha celular modelo de linfócitos T. Cinco ASOs demonstraram uma clara resposta dependente da dose na redução de RNA mensageiro para TYK2. Um destes, ASO-1, foi testado num painel de linhas celulares humanas modelo, demonstrando redução potente e seletiva dos níveis de RNA mensageiro e proteína de TYK2, sem reduções dos mesmos para outros membros da família JAK. Tratamento com ASO-1 levou também à inibição das vias de sinalização das citoquinas mediadas por TYK2, incluindo IFN-α e IL-12, cujas sinalizações aberrantes estão implicadas na patogénese de várias doenças autoimunes.

Os ASOs induzem a degradação de RNA pela RNase H, o que é completamente diferente de outros inibidores de JAK, que atuam através da ligação direta ao sítio catalítico/alostérico da proteína TYK2. A Nanyang Technological University, onde os investigadores trabalham, registou uma patente para os ASOs de TYK2.

Os resultados deste estudo estabeleceram os ASOs de TYK2 como uma ferramenta investigacional e potencial agente terapêutico para o tratamento de doenças autoimunes e COVID-19 severa.

The post Inibição potente e seletiva de tirosina quinase 2 por oligonucleótidos antissenso appeared first on My Reumatologia.